主，要看副将的眼色才能决断，按理决不会这样！何不把王文度关押起来，然后迅速传表章上奏朝廷等待天子的命令，这样不好吗？”但程知节没有听从苏定方的意见。唐军到达恒笃城后，有当地的胡人前来投降归附，王文度又说：“这些胡人现在投降，等我军撤回后，他们还会反叛，不如将他们全部杀死，夺取他们的钱财物资。”苏定方说：“如果这样处置，那便是自己当贼，又怎么能说是讨伐叛逆呢？”王文度不听，执意杀掉了投降的人，等到瓜分财物时，唯独苏定方一点都没拿。显庆元年（656年）十二月，长途出击的唐军无功而返，王文度作了矫诏应当判处死刑，后被除名为平民，主将程知节因为逗遛不前且追击不力，在减免死刑后，也被罢去了官职。

显庆二年（657年），唐高宗李治任命苏定方为伊丽道行军大总管、燕然都护任雅相，再次征讨西突厥沙钵罗可汗阿史那贺鲁，苏定方从金山（今蒙古国西部阿尔泰山）北面出兵，大破西突厥处木昆部，西突厥首领俟斤懒独禄率领兵众一万投降，苏定方将他们加以安抚，又从中调拨了一千骑兵，共同进军到了曳咥河（今新疆北部额尔齐斯河），阿史那贺鲁闻讯，率领十万大军前来应战，苏定方率汉军及回纥兵一万余人同西突厥展开战斗，战斗一开始，贺鲁轻视苏定方带的兵少，便命左、右翼对唐军予以包围，苏定方命令步兵占据制高点，集中长矛一致朝外，亲自率领精锐骑兵在北边的平地上摆好阵势，突厥军向唐军步兵阵地先后发起了三次冲锋，都没有攻下来，苏定方乘乱进攻，在三十里的战线上展开激战，斩杀突厥人马数万，突厥军被打溃。次日，苏定方再度整军进兵，胡禄屋等举众来降，贺鲁独自与处木昆屈律啜率领数百骑向西逃走，剩下的五咄陆部听说了沙钵罗可汗兵败的消息，也分别逃往南道，向步真投降。苏定方命令副将萧嗣业、药罗葛·婆闰率领各自部下兵马赶赴邪罗斯川（今伊犁河西）追击败兵，自己则与任雅相率领新近投降的部众拦截住了突厥军的后路。刚好当时天降大雪，积雪足有二尺深，部将请求稍事休息喉再行进军，苏定方说：“现在敌人以为天降大雪，我军不能前进，必定会休整兵马，刚好我们进军乘其不备则可以追赶的上，如果因为修正放缓了行军速度，那就追不上他们了！”于是，领兵踏着积雪进发，日夜兼程，沿途所经过的地区收取敌军逃散的人口牲畜，在距离贺鲁的驻地将尽一百里时，苏定方下令摆好阵势前进，逼近金牙山（今吉尔吉斯斯坦托克马克以西）时，趁敌军狩猎时没有防备，纵兵发起攻击，击败了贺鲁部，斩杀敌军数万人。

贺鲁率领被打散的残余部分兵马继续逃亡，苏定方一直追到了碎叶水（今吉尔吉斯斯坦和哈萨克斯坦境内楚河），再度发起冲击，沙钵罗可汗仅带着他的儿子咥运、女婿阎啜等十余骑，连夜逃往石国（今乌兹别克斯坦首都塔什干一带）西北的苏咄城，结果被城主伊沮达官诱捕，最终被萧嗣业带回。唐军此次征伐西突厥，俘获突厥牛羊物资几十万，战后，苏定方命令西突厥诸部各自回到原来居住的地方继续生活。他开通道路、设置邮驿、掩埋尸骨，慰问百姓疾苦，划定部落地界，恢复畜牧业生产，凡是被沙钵罗可汗掳掠的财物、牲畜等，全部归还给了当地百姓，十姓部落像原来一样相安无事，安西都护府迁回了高昌故地。

西突厥灭亡后，原来臣服于西突厥的中亚诸国纷纷归降唐朝，整个西域到了唐朝的掌控之中，唐朝依照两厢分治的策略，分别设置了濛池都护府（今中亚楚河以西至咸海一带）和昆陵都护府（今中亚楚河以东至新疆北部地区），并在西突厥役属的各国都设置了州府。显庆三年（658年）十一月，苏定方凯旋回朝，在昭陵（唐太宗陵寝）举行了献俘仪式，唐高宗李治又在太庙举行献俘礼仪，兵亲临殿前，大会文武百官及外国君主、使节，随后，唐高宗李治升苏定方为左骁卫大将军，封邢国公，另外封他的儿子苏庆节做了武邑县公，苏定方对西突厥实行分化和重点打击相结合的方略，攻守兼施，出其不意，穷追猛打，最终获得大胜，经此一战，唐朝的统治势力也延伸到了中亚地区。

显庆四年（659年），苏定方再次以少胜多，在乌海大败吐蕃副大相达延莽布支，同年冬天，葱岭（今帕米尔高原）以西的思结国国王阙俟斤都曼原先统制众胡，率领所部兵马和疏勒（今新疆西南部喀什一带）、朱俱波（今新疆西南部叶城一带）、喝般陀（又称葱岭国，今新疆西南部塔什库尔干一带）三个国家再度反叛，攻破了于阗（tián）（今新疆和田一带），唐高宗李治诏令苏定方担任安抚大使，再度率兵西征。